Si estende sulla costa occidentale della Sicilia nel territorio del comune di Marsala, nel tratto di mare compreso tra capo San Teodoro e capo Boeo o Lilibeo, comprendendo le quattro isole di San Pantaleo (Mozia), Isola Grande, Schola e Santa Maria e le saline costiere San Teodoro, Genna e Ettore Infersa.La riserva comprende lo "Stagnone" (da cui prende il nome) una laguna, la più vasta della Sicilia, caratterizzata da acque basse (1–2 m e spesso non più di 50 cm). In seguito ai movimenti della sabbia della laguna dovuti alle correnti sottomarine si è formata l'Isola Grande, intorno a due originari isolotti. La nascita dell'isola ha chiuso una parte di mare in origine aperta e qui, non essendoci correnti necessarie al ricambio, l'acqua è divenuta stagnante, con una temperatura al di sopra del normale.All'interno della riserva sono incluse la salina Ettore Infersa, la salina Genna e la salina di S. Teodoro

Mozia (o anche Mothia, Motya) fu un'antica città fenicia, sita sull'isola di San Pantaleo, nello Stagnone di Marsala. L'isola si trova di fronte alla costa occidentale della Sicilia, tra l'Isola Grande e la terraferma, ed appartiene alla Fondazione Whitaker.